Vorhersage von Protein-Konformationsensembles mithilfe von AlphaFoldTemplate für Projekte

Projekttitel: Vorhersage von Protein-Konformationsensembles mithilfe von AlphaFoldTemplate für Projekte

Projektdauer: 08.2023 – 12.2023

Forschungsbereich: Biowissenschaften und Medizin

Unser Ziel ist es, den Bereich der Konformationen, die ein Protein annehmen kann, genau vorherzusagen und dadurch seine Funktionsmechanismen zu verstehen. Wir streben die Entwicklung einer Methode an, die die Vorhersagen von AlphaFold verbessert und so die Untersuchung der Proteindynamik sowie die Identifizierung vorübergehender Strukturzustände ermöglicht.

Ziele

• Den Bereich der Konformationen, die ein Protein annehmen kann, genau vorhersagen.
• Die Funktionsmechanismen von Proteinen durch Konformationsanalyse verstehen.
• Eine Methode entwickeln, um die Vorhersagen von AlphaFold zu verbessern, um
  • die Erforschung der Proteindynamik mithilfe verbesserter Vorhersagemodelle zu ermöglichen
  • und vorübergehende Strukturzustände von Proteinen zu identifizieren, um tiefere Einblicke in ihre Funktion zu gewinnen.

Problemstellung

Proteine sind dynamische Moleküle, die verschiedene Konformationen annehmen können, was für ihre Funktion entscheidend ist. Herkömmliche Methoden zur Strukturvorhersage können diese Konformationsvielfalt oft nicht erfassen, was unser Verständnis der Funktionalität und Dynamik von Proteinen einschränkt.

Praxisbeispiel

Wir haben unsere weiterentwickelte AlphaFold-Methode angewendet, um das Konformationsensemble des HER2-Proteins vorherzusagen, das mit Brustkrebs in Verbindung gebracht wird. Unsere Vorhersagen stimmten mit den experimentellen Daten überein und belegen damit das Potenzial der Methode für die Wirkstoffforschung durch die Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen.

Technologie

Wir nutzen AlphaFold2, einen auf Deep Learning basierenden Algorithmus zur Vorhersage von Proteinstrukturen. Unsere Methode besteht darin, die an AlphaFold übermittelten Mehrfachsequenzalignments (MSAs) so zu bearbeiten, dass das Programm ein breiteres Spektrum an Proteinkonformationen vorhersagen kann.

Ausblick

Dieses Projekt hat das Potenzial, unser Verständnis der Proteindynamik zu revolutionieren und neue Wege in der Wirkstoffforschung, der Impfstoffentwicklung und der Konstruktion neuartiger Enzyme zu eröffnen. Zukünftige Forschungsarbeiten konzentrieren sich darauf, unsere Methode zu verfeinern und auf ein breiteres Spektrum von Proteinen anzuwenden, um den dynamischen Proteinfaltungsraum weiter zu erforschen.

Publikationen

• Sala, D et al. “Modeling conformational states of proteins with AlphaFold.” Current opinion in structural biology vol. 81 (2023): 102645. doi:10.1016/j.sbi.2023.102645

Team

Teamleitung

• Prof. Dr. Jens Meiler (Universität Leipzig)

Teammitglieder

• Felipe Engelberger (Universität Leipzig)

Partner

• Prof. Sergey Ovchinikov (MIT)
• Prof. Cesar Ramirez-Sarmiento (Pontificia Universidad Católica de Chile)