Maschinelles Lernen zur Genannotation im genomweiten Kontext

Projekttitel: Maschinelles Lernen zur Genannotation im genomweiten Kontext

Projektdauer: 3 Jahre

Forschungsbereich: Biowissenschaften und Medizin

Die meisten Teilgebiete der biomedizinischen Forschung stützen sich stark auf die Annotation und den Vergleich von Genen und deren Funktion. Die genaue Annotation neuer Genome ist jedoch keine einfache Aufgabe und beruht in der Regel auf Näherungen, indem phylogenetisch nahe verwandte Arten als Referenz herangezogen oder unvollkommene Transkriptdaten annotiert werden. Da maschinelles Lernen als Schlüsseltechnologie für die Bewältigung der riesigen Mengen verfügbarer genomischer Daten gilt, entwickeln und implementieren wir den Svhip-Software-Framework zur Schulung, Parametertuning und Nutzung von maschinellen Lernmodellen für die Klassifikation genomischer Daten. Der Kern des Svhip-Frameworks basiert auf drei zentralen Konzepten:

• Automatisierung aller Aspekte, die nicht manuell durchgeführt werden müssen, einschließlich der automatischen Entfernung von irrelevanter oder informationsarmer Eingabedaten sowie der Vorverarbeitung zu einem einheitlichen Format.
• Interpretierbarkeit und Reproduzierbarkeit der Ergebnisse durch standardisierte Ausgabeformate wie .csv-Dateien und Clustal-Alignment sowie automatisierte Berichterstattung, die einfach in andere Arbeitsabläufe integriert werden kann.
• Anpassbarkeit des Lernprozesses selbst.

Zwar wurden von uns eine Reihe von Machine-Learning-Merkmalen für den direkten Einsatz implementiert, doch kann der Experimentierende grundsätzlich eine beliebige Anzahl von Merkmalen definieren, einbeziehen und weitergeben, um die Erkennung zu verbessern oder alternative Anwendungsfälle abzudecken. Da das Feature Engineering wahrscheinlich der wichtigste Aspekt bei der Erstellung zuverlässiger Modelle ist, werden wir zudem zwei spezialisierte Merkmale entwickeln und so anpassen, dass sie nicht mehr nur auf eine einzelne Sequenz, sondern auf den gesamten Alignment-Kontext anwendbar sind. Diese werden sich insbesondere auf die Abschätzung des Codierungspotenzials konzentrieren. Da vorläufige Tests zeigen, dass die Zusammensetzung des Trainingsdatensatzes der zweitwichtigste Faktor für die Vorhersagegenauigkeit ist, werden weitere Anstrengungen unternommen, um die Automatisierung des Prozesses zur Zusammenstellung des Trainingsdatensatzes zu optimieren. Das vorrangige Ziel hierbei ist das Gleichgewicht zwischen einem repräsentativen Datensatz und dem Ausschluss redundanter Instanzen.

Ziele

Mit dem Projekt wollen wir den allgemeinen Annotationsstand funktioneller RNAs verbessern, indem wir Pipelines und Toolkits für die automatisierte De-novo-Erkennung bei einer Vielzahl von Arten und Genomen entwickeln.

Problemstellung

Die Ableitung biologischer Funktionen allein aus einer Nukleotidsequenz ist ein Problem, das von der modernen Biologie bislang noch nicht gelöst wurde. Ein Ansatz zur Lösung dieses Problems besteht in der Analyse evolutionärer Konservierungstrends: Bleibt ein bestimmtes Element der Sekundärstruktur trotz gleichzeitiger Veränderungen in der zugrunde liegenden Sequenz weitgehend unverändert – d. h., es findet eine „Korrektur“ potenziell störender Nukleotidveränderungen statt –, kann dies als starker Indikator für funktionelle Bedeutung gewertet werden. Die Messung dieses Effekts und die Bewertung seiner statistischen Signifikanz sind ein Kernziel dieses Projekts.

Technologie

Wir nutzen eine Kombination aus angewandter Statistik, etablierten Bioinformatik-Tools und Methoden des maschinellen Lernens, wobei letztere in erster Linie zur Klassifizierung potenzieller Genombereiche in kodierende, nichtkodierende oder stille Regionen dienen. Seit kurzem setzen wir zudem genetische Algorithmen ein, um synthetische strukturierte RNAs in silico zu entwickeln – ein Ansatz, der interessante Ergebnisse für die Generierung künstlicher Trainings- und Testdatensätze liefert.

Ausblick

Wir hoffen, dass das Projekt „ML-basierte Genannotation im genomweiten Kontext“ einen wesentlichen Beitrag zur Identifizierung und Annotation bisher nicht annotierter Gene sowie zum Verständnis des Zusammenspiels zwischen evolutionärer Strukturkonservierung und biologischer Funktion leisten wird.

Publikationen

• Klapproth, C., Sen, R., Stadler, P. F., Findeiß, S., & Fallmann, J. (2021). Common features in lncRNA annotation and classification: a survey. Non-coding RNA, 7(4), 77.
• Corona-Gomez, J. A., Coss-Navarrete, E. L., Garcia-Lopez, I. J., Klapproth, C., Pérez-Patiño, J. A., & Fernandez-Valverde, S. L. (2022). Transcriptome-guided annotation and functional classification of long non-coding RNAs in Arabidopsis thaliana. Scientific reports, 12(1), 14063.
• Klapproth, C., Zötzsche, S., Kühnl, F., Fallmann, J., Stadler, P. F., & Findeiß, S. (2023). Tailored machine learning models for functional RNA detection in genome-wide screens. NAR Genomics and Bioinformatics, 5(3), lqad072.

Team

Teamleitung

• Prof. Dr. Peter Stadler

Teammitglieder

• Christopher Klapproth
• Sven Findeiß