Experimentelle und computergestützte Hochdurchsatz-Charakterisierung von Protein-Protein-Wechselwirkungen

Projekttitel: Experimentelle und computergestützte Hochdurchsatz-Charakterisierung von Protein-Protein-Wechselwirkungen

Projektdauer: 3 Jahre

Forschungsbereich: Computational Biology

Wir entwickeln einen neuen Ansatz zur Messung und Vorhersage von Protein-Protein-Wechselwirkungen mithilfe von maschinellem Lernen und künstlicher Intelligenz. Diese Wechselwirkungen bilden die biologische Grundlage fast aller lebenswichtigen Mechanismen. Fehlerhafte oder fehlende Wechselwirkungen entscheiden oft über Gesundheit oder Krankheit. Jüngste Fortschritte im Bereich des maschinellen Lernens und der künstlichen Intelligenz haben neue Möglichkeiten eröffnet, Protein-Protein-Wechselwirkungen mithilfe von KI zu charakterisieren. Dies ist zum Teil den extrem großen Sprachmodellen zu verdanken, die Proteinsequenzen in einen biologisch aussagekräftigen Vektorraum übersetzen können. In Kombination mit einer neuen Hochdurchsatzmethode zur Erfassung von Daten zur Proteinbindungsaffinität wird uns dies ermöglichen, die Entwicklung von Impfstoffen und anderen Proteintherapeutika drastisch zu beschleunigen, die den Kern der modernen Arzneimittelentwicklung bei Krebs, neurodegenerativen Erkrankungen und Virusinfektionen bilden.

Ziele

Unser Ziel ist es, einen In-silico-Hochdurchsatz-Prädiktor für Protein-Protein-Bindungsaffinitäten zu entwickeln, indem wir verschiedene Techniken zur Proteineinbettung nutzen, die auf Deep-Learning-Architekturen wie konvolutionellen neuronalen Netzen und Transformern aufbauen. Dadurch ermöglichen wir Folgendes:

• Eine neue Generation von PPI-Prädiktoren

• Eine Beschleunigung der Impfstoffentwicklung durch die Ermöglichung von In-silico-Hochdurchsatz-Screenings zur Verbesserung der Pandemievorsorge

• Einen neuartigen Ansatz zur Messung der Protein-Protein-Bindungsaffinität auf massiv parallele Weise

Problemstellung

Einerseits mangelt es an PPI-Daten, da die Methoden zu deren Erfassung zeitaufwendig und kostspielig sind und jeweils nur eine sehr begrenzte Anzahl von Datenpunkten erfassen; zudem gibt es keinen Anreiz, mit herkömmlichen Methoden große Mengen solcher Daten zu generieren. Dies führt andererseits dazu, dass es keine geeigneten Modelle gibt, die Bindungsaffinitäten genau vorhersagen können, weshalb wiederum kein wirklicher Anreiz besteht, Tausende von zufälligen PPIs zu messen.

Praxisbeispiel

Unser Ansatz wurde bereits bei Impfstoffkandidaten für SARS-CoV-2 und das Hepatitis-C-Virus angewendet.

Technologie

Wir verwenden Modelle wie ESM2, CARP, ProtTrans und andere, um Proteinsequenzen in einen biologisch aussagekräftigen Raum einzubetten. Die Vorhersage der Bindungsaffinität innerhalb dieses Raums erfolgt dann durch maßgeschneiderte KI-Architekturen. Im Wet-Lab setzen wir eine Kombination aus etablierten Methoden wie Yeast Surface Display, fluoreszenzaktivierter Zellsortierung und Next-Generation-Sequenzierung ein, um die erforderlichen Daten für unseren KI-gestützten Ansatz zur PPI-Vorhersage zu generieren.

Ausblick

Die Vorhersage von Protein-Protein-Wechselwirkungen ist für eine Vielzahl biologischer Fragestellungen erforderlich. Daher lassen sich die entwickelten Methoden auch auf verschiedene andere Anwendungsbereiche außerhalb der Impfstoffentwicklung übertragen. Vor dem Hintergrund der SARS-CoV-2-Pandemie könnte der Erfolg dieses Projekts dazu beitragen, die Qualität und Geschwindigkeit der künftigen Impfstoffentwicklung zu verbessern.

Team

Teamleitung

• Prof. Dr. Jens Meiler (Universität Leipzig)

Teammitglieder

• Jannis de Riz (Universität Leipzig)
• Torben Schiffner

Partner

• Scripps Research Institute